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第三十五章β-内酰胺类抗生素β-内酰胺类抗生素（β-lactams）系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素。具有类似的抗菌机制。侧链的改变形成了许多不同抗菌谱和抗菌作用以及各种临床药理学特性的抗生素。morethanhalfofallcommerciallyavailableantibioticsinusewereβ-lactamcompounds
1典型β-内酰胺类抗生素：青霉素类头孢菌素类非典型β-内酰胺类抗生素：头霉素类硫霉素类单环β-内酰胺类等。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗|效好的优点。
2第一节β-内酰胺类作用机制及耐药性1.β-内酰胺类作用机制1）抑制转肽酶活性：青霉素等β-内酰胺类抗生素能与细菌细胞膜上青霉素结合蛋白（ＰＢＰｓ，转肽酶，粘肽合成酶）共价结合，并抑制其活性，使细菌细胞壁的成分粘肽合成受阻，导致细菌细胞壁缺损。
3PBPs可分为若干亚型PBPs数目、种类、分子大小及与抗生素的亲和力均因细菌菌种的不同而有较大的差异。大肠杆菌有7种PBPs，PBP1，2，3是细菌存活、生长繁殖所必需。多数青霉素类或头孢菌素类抗生素主要与PBP1和（或PBP2）PBP3结合，形成丝状|体和球形体，使细菌发生变形萎缩，逐渐溶解死亡。不同的β-内酰胺类抗生素通过与不同的PBPs结合而表现出抗菌活性的差异。相互可以产生协同作用。
42）增加细菌细胞壁自溶酶活性：β-内酰胺类--+---PBPs-----转肽酶自溶酶-----胞壁质水解、菌体自溶或死亡。用药后的葡萄球菌葡萄球菌
5【耐药性机制】1.生成β-内酰胺酶青霉素酶--青霉素耐药。超广谱ß—内酰胺酶(ESBLs)--青霉素及三代头孢类耐药：含金属的β-内酰胺酶---碳青霉烯耐药：羟氨苄青霉素酶(AmpC)---酶抑制剂耐药（对β-内胺酰酶抑|制剂不敏感）由于β-内酰胺酶在耐药性中的重要性，故抑制此酶类，将克服细菌的耐药性并提高本类药物的疗效
62.PBPs的数量增加或亲和力降低。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)：产生一种新的PBP2'耐青霉素肺炎链球菌耐第三代头孢菌素的菌株大量的β-内酰胺酶与抗生素迅速、牢固结合，使其停留于胞膜外间隙中，不能进入靶位（PBPs）发生抗菌作用。此种β-内酰胺酶的非水解机制又称为“牵制机制”（trappingmechanism）；3、药物不能在作用部位达到有效浓度：A.外膜孔道蛋白数量和质量的改变，药物进入受阻B|.主动外排系统加强
7第二节青霉素类1.口服、耐酸青霉素2.耐酶青霉素3.广谱青霉素4.抗革兰阴性菌青霉素类5.抗铜绿假单胞菌的青霉素天然青霉素：青霉素半合成青霉素：
8NSCOOR2ONHCR1O青霉素基本结构Β-内酰胺酶作用点母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA)B：β－内酰胺环BAA：噻唑环
9一、天然青霉素青霉素G(penicillinG，苄青霉素）【体内过程】不宜口服（对酸不稳定，口服易被破坏），常规肌内注射或静脉滴注正常情况下不易通过血-脑屏障。但当脑膜有炎症时，脑脊液中药物可达有效浓度。脑脊液、|眼房水和前列腺液中的量较少。绝大部分以原形自肾排出体外，其中90％经肾小管分泌。T1/2为0.5～1ｈ。
10难溶制剂普鲁卡因青霉素（procacainepenicillin）一次注射40万单位，可维持24小时。苄星青霉素（benzathinepenicillin；长效西林，bicillin）。一次注射120万单位，可维持15天这两种制剂的血药浓度很低，只用于轻症病人或用于预防感染。
11【抗菌作用】易透过革兰阳性菌胞壁粘肽层，但它们不能透过革兰阴性菌糖蛋白磷脂外膜，因而属窄谱的仅对革兰阳性菌有效。高度敏感细菌有|:革兰阳性球菌:溶血性链球菌、肺炎球菌、不耐酶金黄色葡萄球菌；革兰阳性杆菌:白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、芽胞杆菌；革兰阴性球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌；螺旋体:钩端螺旋体,梅毒螺旋体不敏感：革兰阴性杆菌:
12【作用机制】1.抑制转肽酶活性，干扰细胞壁的合成2.增加细菌胞壁自溶酶的活性青霉素
13【抗菌作用特点】1.因细菌繁殖期细胞壁合成最旺盛，故青霉素Ｇ为繁殖期杀菌剂。2.革兰阳性菌细胞壁粘肽含量高(50-90%),革兰阴性菌细胞壁粘肽含量低(10%)，革兰阴性菌有天然的β-内酰胺酶，细胞壁外有外膜.故对革兰|阴性菌不太敏感。3.人体无细胞壁。故对人毒性低。
14【临床应用】革兰阳性球菌感染溶血性链球菌引起的咽炎、猩红热、化脓性关节炎、败血症等；肺炎球菌引起的大叶性肺炎、中耳炎；与链霉素合用(草绿色链球菌、肠球菌)引起的心内膜炎。革兰阴性球菌感染：脑膜炎球菌引起的脑膜炎等。淋病。革兰阳性杆菌引起的感染：(破伤风杆菌、白喉杆菌、炭疽杆菌)青霉素Ｇ+抗毒素。螺旋体引起的感染：梅毒，回归热，鼠咬热大剂量首选药.
15【不良反应】变态反应过敏性休克据WHO统计，青霉素过敏性休克，占用药人数的0.15‰–0.2‰，死亡率可达10|%–20%。临床症状：①呼吸道阻塞症状：胸闷、心悸、喉头阻塞感、呼吸窘迫等(喉头水肿,支气管痉挛、肺水肿)②循环障碍症状：面色苍白、畏寒、冷汗、脉弱、血压下降(微血管广泛扩张).③中枢神经系统症状：烦躁不安,意识丧失、昏迷、抽搐、大小便失禁等。(脑组织缺氧、缺血)
16过敏性休克原因：青霉噻唑蛋白青霉烯酸等降解物青霉素或6-APA高分子聚合物。肥大细胞嗜碱粒细胞释放血管通透性增加循环血量减少支气管收缩腺体分泌增加5-HT组胺缓激肽IgE抗体
171.仔细询问过敏史，对青霉素过敏者禁用2.皮肤过敏试验，反应阳性者禁|用3.注射液需临用现配4.在具有抢救条件情况下，才能注射青霉素类抗生素。5.病人每次用药后需观察30min，无反应者方可离去防治
18（２）过敏性休克的抢救原则：①病人取头低仰卧位；保温，注意维护呼吸、循环功能。②立即于上臂皮下或肌肉注射0.1％肾上腺素0.3-0.5ｍｌ，必要时5-10min后可重复应用；③迅速准备好静脉输液；静注氢化可的松25～100mg；或甲泼尼龙④有
