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第三十章肾上腺皮质激素类药2014-12-1周一糖皮质激素盐皮质激素性激素肾上腺皮质束状带球状带网状带糖皮质激素在1948年被Hench用于急性风湿病的治疗并收到神奇疗效后,其治疗的范围迅速扩展到许多种疾病,震动了当时的医学界。1950年Hench也因此获得了当年的诺贝尔生物医学奖。
1肾上腺皮质激素类的化学结构第一节糖皮质激素Glucocorticoids
2【Structure-effectsrelationships】C1~2双键的引入：可的松泼尼松氢化可的松泼尼松龙C9、C6氟的引入：泼尼松龙倍他米松地塞米松C6|、C16甲基的引入：泼尼松龙甲泼尼龙C16羟基的引入：泼尼松龙曲安西龙抗炎作用及糖代谢作用增强水盐代谢减弱抗炎作用增强，水盐潴留增强抗炎作用增强，水盐代谢无影响
3常用糖皮质激素类药物的比较类别药物糖代谢（比值）抗炎作用等效剂量水盐代谢半衰期（min）短效氢化可的松1．01．020mg1．090可的松0．80．825mg0．890中效泼尼松3．53．55mg0．6>200泼尼松龙4．04．05mg0．6>200甲泼尼龙5．05．04mg0．5>200曲安西龙5．05．04mg0>200长效地塞米松30300．75mg0>30|0倍他米松30～3525～350．60mg0>300外用氟氢可的松12氟轻松40
4全身给药口服给药静脉给药肌内给药局部给药吸入给药经口吸入鼻腔喷雾关节内给药眼内局部给药滴眼剂眼部注射滴耳给药皮肤外用给药皮损内注射给药硬膜外给药直肠给药糖皮质激素给药途径
5内源性可的松Cortisone氢化可的松Hydrocortisone外源性泼尼松Prednisone泼尼松龙Prednisolone甲泼尼龙Methylprednisolone倍他米松Betamethasone地塞米松Dexamethasone全身用糖皮质激素常用药物
6【体|内过程】吸收：口服、注射均可吸收，亦可从皮肤、黏膜吸收.但生物利用度各不相同。分布：入血后90％与血浆蛋白结合代谢：经肝脏转化无活性的可的松—代谢为有活性的氢化可的松泼尼松龙(强的松龙)vs泼尼松(强的松)的关系类似可的松VS氢化可的松因此，肝功能不好的或紧急情况时，只能用氢化可的松排泄：肾脏排泄T1/2
7特点：1.抑制各种原因引起的炎症(物理、化学、生物、免疫)2.抑制多个阶段的炎症反应(早期红、肿、热、痛,后期肉芽及瘢痕形成)3.一定程度地降低机体的防御功能1．抗炎作用小剂量可促进，大剂量抑制炎症反应。【药理作用与机制】—|—基因效应（核内受体）——非基因效应（膜受体）？
8抗炎作用机制糖皮质激素（GCS）与靶细胞浆内的糖皮质激素受体（G-R）1）、抑制炎症因子的基因转录抑制细胞因子的基因转录抑制ILs（IL-1，IL-2，IL-3，IL-5，IL-6，IL-8）及INF2α和2β，TNFα.GM-CSF粒抑制炎症介质相关酶的基因转录抑制MΦ中NOS的活性而减少炎性因子NO的合成。组胺，缓激肽，补体抑制黏附分子的基因转录：抑制ICAM-1intercellularcelladhesionmolecule-1即细胞间黏附分子-1和ELAM-1等粘附分|子的表达。iNOS
92）促进抗炎因子的基因转录①促进脂皮素1（lipocortin1-AnxA1）的转录抑制磷脂酶A2前列腺素、白三烯--抑制白细胞的趋化、粘附、吞噬等反应.促进炎症结束（resolution）②促进IL-10的转录，抑制Mφ分泌IL-1，IL-2，IL-8，TNF等致因子。③诱导ACE合成，增加血管紧张素Ⅱ的生成。④促进NFκB抑制蛋白（I-κB）的转录：抑制炎症因子基因的表达。受NF-κB的调控的炎症因子：TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-8、IL-12、iNOS、COX2、趋化因子|、粘附分子、集落刺激因子等。
10GRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCmRNAProteinResponseGRHsp90GCHsp90GRHsp90Hsp90GCHsp90Hsp90GRGCGCGRGCHsp90Hsp70IPCBGGCCBGGRHsp90Hsp70IPGCGRHsp90Hsp70IPProteinResponseGRGCGRGCnGREGRE转录基因nGREGREmRNAGCS与G-R结合，Hsp90被解离，则被活化的GCS-G-R复合物迅速进入核内，进而与靶|基因的糖皮质激素反应成分（glucocorticoidresponseelement，GRE）或负性糖皮质激素反应成分（negativeglucocorticoidresponeselement，nGRE）相应地引起转录增加或减少，继而通过mR-NA影响介质蛋白合成。
113）诱导炎性细胞的凋亡。激活caspase和特异性核酸内切酶，使淋巴细胞减少4）收缩血管并抑制蛋白水解酶的释放。5）抑制单核细胞、中性白细胞和MΦ向炎症部们的募集和吞噬功能。糖皮质激素还可通过非基因组机制（膜表面受体），在极短的时间内(几秒种到数分钟，不被转录抑|制剂影响）快速抑制人中性粒细胞脱颗粒。通过非基因组机制快速增加内皮细胞一氧化氮合酶活性,增加大脑、心脏缺血局部的血流,减小梗死面积。近来发现还可通过调节多种MicroRNA（特别是下调micrRNA-155)，抑制炎症反应
12对免疫系统的抑制作用，机制：1.通过抑制B细胞（NF-κB），抑制细胞因子的产生，是免疫抑制的主要机制。细胞因子IL-1，IL-2，IL-3，IL-4，IL-5，IL-6，IL-8，IFN-γ，最重要的是IL–2的减少。2.（IL-2）的减少使B淋巴细胞的增值和抗体产生减少，体液免疫下降。3.（IL-2）的|减少抑制T细胞成熟和功能，诱导T细胞、B细胞凋亡，破坏和解体，促其移出血管而减少循环中淋巴细胞数量；4.GCS抑制巨噬细胞（MΦ）、树突状细胞的分化发育、表型特征、对抗原的吞噬和处理加工、提呈等
